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改造IL-18增强癌症免疫治疗效果

细胞因子是一种特殊的分泌蛋白,可用于肿瘤的免疫治疗。但因其治疗的特异性不理想,并且有可能产生毒性,所以临床应用有限。IL-18是IL-1细胞因子家族成员,可激活先天淋巴细胞和T细胞。由于IL-18能够诱导免疫细胞的增殖并增强其活性,近年来其在抗肿瘤方面的作用被广泛研究。
由于出色的免疫增强效果,细胞因子IL-18在癌症免疫治疗上被寄予厚望,但多个相关的临床研究均未得到理想结果。近日,发表在Nature的一篇论文给出了最新的解释,或许可以通过对IL-18进行改造来增强癌症免疫治疗的效果。文章题目为“IL-18BP is a secreted immune checkpoint and barrier to IL-18 immunotherapy”。
来自耶鲁大学的研究团队经过研究发现,IL-18在体内未能发挥抗肿瘤作用是因为癌细胞分泌大量的IL-18竞争性结合抗体IL-18 BP,导致IL-18无法与淋巴细胞的特异性受体IL-18Rα结合,大大降低其增强免疫的能力。基于此,研究人员从IL-18的2.5亿种变体中,筛选出一个不会和IL-18 BP结合的亚型DR-18,将其和PD-1抑制剂联合使用,在黑色素瘤和结直肠癌小鼠模型上取得了出乎意料的效果,肿瘤缩小明显,荷瘤小鼠的生存期显着延长。
进一步分析显示,DR-18的出色抗肿瘤效果,来自于它激活了肿瘤内部包括CD8+T细胞、NK细胞和肿瘤内部干细胞样T细胞在内的等多种免疫细胞,改变了免疫微环境。同行专家认为该结果极具转化前景,尤其对于“冷肿瘤”具有重要的治疗价值。
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