CDK2蛋白的自噬降解机制为癌症治疗提供了一条潜在途径

细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶2(CDK2)因其在细胞周期进程中的关键作用而广为人知。该成员是细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶(CDK)家族的成员，参与DNA合成、G1/S期转变和G2进程的调节。
虽然CDK2的单体形式是不活跃的，但当它与它的两个调节伙伴之一细胞周期蛋白A和E形成一个功能性的异源二聚体复合体时，它就变得活跃起来。当它调控一系列转录因子：SMAD3、FOXM1、FOXO1、ID2以及UBF、NFY、B-MYB和MYC的磷酸化时，CDK2调节多种致癌信号通路。
不足为奇的是，在许多人类癌症中发生的CDK2的异常激活导致了肿瘤形成过程中细胞不受控制的增殖。同样，几种癌症的致癌过程也与CDK2的两个调节亚单位--细胞周期蛋白A和E的高水平相关。总之，CDK2的活性及其调节亚基的活性似乎都是肿瘤发生的重要组成部分。
近日，浙江大学的研究者们在Nature Communications杂志上发表了题为“Inhibition of the CDK2 and Cyclin A complex leads to autophagic degradation of CDK2 in cancer cells”的文章，该研究确定了CDK2蛋白的自噬降解机制，并为治疗依赖CDK2的癌症提供了一条潜在的途径。
细胞周期蛋白依赖性激酶2(CDK2)复合体在许多癌症中显著过度激活。虽然它使CDK2成为癌症治疗的一个有吸引力的靶点，但大多数对CDK2的抑制剂都是ATP的竞争对手，要么是非特异性的，要么是剧毒的，通常无法通过临床试验。一种替代方法是开发非ATP竞争性抑制剂；它们破坏CDK2与其合作伙伴或底物之间的相互作用，导致对CDK2活性的特异性抑制。
在这份报告中，研究者确定了位于CDK2和Cyclin A之间的蛋白质-蛋白质相互作用界面(PPI)的两个潜在的可用药口袋。为了瞄准潜在的可用药口袋，研究者对一个包含1925种FDA批准的药物的库进行了LIVS电子筛查。
利用这种方法，高三尖杉酯碱(HHT)对PPI表现出高度的亲和力，并强烈破坏CDK2和细胞周期蛋白之间的相互作用。此外，研究者证明HHT通过三方基序21(Trim21)在癌细胞中诱导CDK2蛋白的自噬降解，这在白血病小鼠模型和人类原代白血病细胞中得到了证实。
在本研究中，当HHT与CDK2蛋白结合时，CDK2与其伙伴之间的相互作用被破坏。随后与Trim21的接触似乎导致CDK2蛋白通过自噬-溶酶体系统降解。在体外细胞研究、体内动物模型和原发患者样本中，观察到了HHT对CDK2的降解。
虽然仅有少数研究探讨了CDK2降解的机制，但上述过程可能代表了一种新的CDK2降解机制。尽管在细胞周期的整个过程中，所有的CDK似乎都保持在相似的水平，但细胞周期的不同阶段有不同的周期蛋白合成和降解速率。
当这些细胞周期蛋白与CDK结合并调节CDK的活性时，这反过来又提供了对细胞周期进程的控制。在这种背景下，研究者已经确定的降解机制可能会为CDK2靶向癌症治疗开辟一条潜在的途径。
参考文献
Jiawei Zhang et al. Inhibition of the CDK2 and Cyclin A complex leads to autophagic degradation of CDK2 in cancer cells. Nat Commun. 2022 May 20;13(1):2835. doi: 10.1038/s41467-022-30264-0.
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